Jedna z nejlepších českých reprezentantek poprvé vyzkoušela tenis už ve třech letech. Že se dostala zrovna k tenisu, není náhoda. Její tatínek v tenisovém klubu pracoval. Brněnská rodačka začínala s tenisem v brněnském klubu ŽLTC Brno a od čtrnácti let se připravovala v TK Agrofert Prostějov, kde byla členkou až do konce kariéry.
Na profesionálních okruzích se začala Šafářová pohybovat od roku 2001, kariéru ukončila v květnu 2019. Během této doby posbírala několik deblových i týmových trofejí. S Američankou Bethanií Mattekovou-Sandsovou získala hned pět grandslamů a pětkrát se jí také podařilo vyhrát s českým týmem Fed Cup. V roce 2016 na olympiádě v Riu de Janeiru vybojovala s Barborou Strýcovou bronzovou medaili.
Do finále dvouhry se dostala pouze jednou na French Open 2015, kde nakonec podlehla Sereně Williamsové a titul nezískala. I tak se podle žebříčku WTA stala v září téhož roku pátou nejlepší hráčkou, což je její nejlepší individuální výsledek. Světovou jedničkou ve čtyřhře se stala v srpnu 2017 po turnaji Cincinnati Masters, kde se Strýcovou prošly do semifinále.
Během kariéry randila s tenisty Tomášem Berdychem, Troyem Hahnem a Jakubem Lustykem. Štěstí ale nalezla až po boku hokejisty Tomáše Plekance, se kterým je dosud. Ani po ukončení kariéry se Šafářová nenudí a roli ženy v domácnosti si užívá. S Plekancem už mají dvouletou holčičku Leontýnku, v září stihli utajovanou svatbu a na Štědrý den oznámili očekávání dalšího potomka.